从“新药”定义变迁看创新研发的机会与挑战

  1984年的《药品管理法》关于新药的含义，是指我国未生产的药品，增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。

  2002《药品管理法实施条例》中，“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”。

  2015年印发的《国务院关于改革药品器械审评审批制度的意见》规定，“新药，是指未曾在中国境内外上市销售的药品”。 2016年，《化学药品注册分类改革工作方案》将药物注册进一步细分。

  “新药”的行政概念和监督管理要求会随市场需求变化，但是科学领域，或许存在一个相对来说比较稳定的标准。某一些程度上说，药物与人体相互作用的本质，才是定义“新药”的标准。

  创新药是指从靶点验证、候选药物确定和优化、临床前药理毒理等安全性数据、临床概念验证以及验证性试验都没有直接数据证明对人体安全有效的药物。进行注册审批时，这类需要提供完整的安全性有效性证据。一个创新药从发现到上市通常要15年左右的时间和数亿美金。

  Me too、me better、me wrose都是属于Fast fallow研发策略的一种结果，是在first in class药物靶点和机制的基础上，通过结构改造或者修饰，避开了first in class药物的专利研究出来的。根据CDE 2020年颁布的《药品注册管理办法》注册分类，一般按照1类创新药申报，具有5年的市场独占期。在FDA，一般按照505b(1)申请途径。

  如果一个药具有更显著的疗效就有机会成为me better药物，也并不一定要通过与原研药进行头对头PK才能获批上市，要在原研药物已经上市并被纳入该适应症标准治疗后，才会被要求以原研药作为对照组进行PK，进行疗效对比。 之前信达PD-1出海，FDA的意见之一就以PD-1联合化疗在美国已经是肺癌一线标准治疗，但信达的临床数据是参考国内的指南治疗情况，没有和已上市的PD-1进行头对头得出的，而不被允许在美上市。

  当一个药物在me too泛滥，市场之间的竞争比较激烈的时候，有优势的“头对头”试验更有机会获得监管部门和市场的青睐。但是，收益和风险总是并存，“头对头”试验需要购买已经上市的对照药，这是一笔巨大的支出。

  比如，百济的百悦泽和伊布替尼做“头对头”试验，伊布替尼当时针对慢性淋巴细胞白血病的适应证在美国的定价是12万美元/年，即接近80万元/年。这个适应证的患者需要持续用药几年，而且一个“头对头”的三期的临床，通常要入组几百个患者，加起来将是一笔巨大的支出。而一旦失败，将会在市场失去地位。

  如果一个药还没有同类药进入标准治疗，或者上市的数量较少时，更多的企业会选择不做“头对头”试验这种的更加稳健的策略，而是参考已有的临床设计，通过推动临床研发速度来抢得市场头筹。因此，目前国内的临床推动进度，就成了衡量没有商业化能力的Biotech的业绩指标之一。

  对于一些临床开展和推动较慢的同靶点药物，不说后面抢占市场占有率、医保谈判不容易，就算是在临床入组阶段，也不容易找到比较合适的患者。这是因为，部分患者已经参加过同类药的临床试验，或者已经使用过同类已上市的药物，而在已经有疗效确定的药物已上市，甚至已经全线治疗进入医保的情况下，研究者会认为参加这个临床试验对于患者受益风险比较小，进而选择已有治疗药物或者其他治疗方案。

  这种情况下，若企业的研究方案还和已经上市的药物一样，就会缺乏竞争，除非企业能够设计出更加创新并且获益更高的治疗方案进行临床研究验证，才更有翻盘的机会。这可能也是“以临床价值为导向的药物临床试验”的一种体现。

  与新药相对的是仿制药，通常指的是化学仿制药。由于化学药主要通过化学合成的方法生产，当一个化学实体（NCE）经过临床验证有效后，明确合成路线，杂质控制等相关因素，得到的成品差异比较小，生产的全部过程可控性相对较高。

  因此，化学仿制药的结构一般从靶点确定、到候选药物确定和优化、临床前药理毒理等安全有效性数据、临床概念验证以及验证性临床试验都有直接证据参考用于证明该化合物的有效性与安全性。所以，化学仿制药相对于原研药的研发费用和时间都较少。

  虽然化学原研药和仿制药都是生产的是同一种化合物，但是由于配方、生产的基本工艺、设备、环境影响和内部品质衡量准则，甚至部分国家和地区的GMP要求有几率存在差异，导致仿制药的和原研药制剂的纯度、体内崩解程度、生物利用度可能会存在一定的差异，最终导致仿制药和原研药在人体的安全性和有效性存在一定的差异。

  尽管化学仿制药的上市虽然不需要再提供完整的临床前和临床研究数据，但是通常要经过临床前的药学验证、一些桥接试验如生物等效性试验，来证明在体内的生物利用度以及质量和原研在一些范围内一致，部分还有必要进行一个三期验证性大临床才可以上市，这就是仿制药的一致性评价。

  仿制药一致性评价制度除了保证仿制药和原研药的质量在某些特定的程度上一致外，也提高了仿制药生产销售的准入门槛，和带量采购制度一起某一些程度上改变了我国以往“制药大国，但不是制药强国”的格局，优化制药领域资源分配，引导社会资源向创新领域聚集，也间接影响着我国的医疗体系改革。 至于生物类似药，指的是作用靶点和活性物与原研一样的生物药。由于生物药和化学药的结构、合成方式、生产的基本工艺依赖程度、辅料和添加剂、影响因素以及生物药多以静脉注射为主的差异，使得原研和仿制的生物药制剂之间的差异较化学药更高，所以生物类似药的安全性和有效性与原研的差异更难控制，生物药的监管也会较化学仿制药严格。

  除了药学研究，生物类似药还需要额外进行免疫原性研究，正常的情况下生物类似药至少需要做I、III期临床才能上市。 相比于化学仿制药。生物类似药的研发技术和成本更高。也是由于生物类似药很难做到和原研一样，如果不增加相关补充试验，常规上市目的路径的临床研究很难证明生物类似药与原研药具有可互换性。所以，生物类似要在能证明可互换性之前，不能像化学仿制药那样能外推全部适应症，结合生物药的产能供应情况，生物类似药也被称为带量采购的“禁区”。

  带量采购其实是通过同质化的药物之间竞争，价低者获得市场盈利，但是生物药不像化学药，通过一致性评价就可以证明同通用名的药物之间可以临床替代使用。目前，我国也在积极的推动生物类似要带量采购政策落地，2021年发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》促进生物类似药与原研药的“一致性评价”。

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